Absorción y vías de administración

El sistema LADME

La farmacocinética es la disciplina que estudia el movimiento de los fármacos en el organismo, es decir, qué le hace el cuerpo al medicamento una vez que ha sido administrado. Para simplificar los procesos, se utiliza el sistema LADME, un acrónimo que describe de forma cronológica las cinco fases por las que pasa un principio activo: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.

Ahora se explicará de forma muy resumida cada una de ellas. En futuros temas se detallarán.

Liberación

Antes de que el fármaco pueda siquiera empezar a moverse por el cuerpo, debe separarse físicamente del vehículo o forma farmacéutica en la que se administró. El medicamento debe desintegrarse en partículas más pequeñas y el principio activo debe disolverse por completo para quedar libre y disponible.

Absorción

La absorción es el proceso mediante el cual el fármaco libre atraviesa las membranas biológicas desde el lugar de administración hasta alcanzar la circulación sistémica. La mayoría de los fármacos cruzan las membranas mediante difusión pasiva (la mayoría son liposolubles). En caso de fármacos hidrosolubles lo harán a través de transporte activo o filtración.

Distribución

Una vez que el principio activo llega a la sangre, se distribuye por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo para penetrar en los diferentes órganos y tejidos corporales. Parte lo hará unido a proteínas plasmática y una parte estará libre. Es la fracción libre la que es realmente activa.

Metabolismo

El metabolismo comprende el conjunto de transformaciones químicas que sufre el fármaco en el cuerpo con el fin de facilitar su expulsión. Al convertir las sustancias liposolubles en compuestos más polares e hidrosolubles, el organismo evita que se reabsorban constantemente en los riñones y queden atrapadas en el cuerpo. El hígado es el órgano principal donde se metabolizan los fármacos.

Excreción

Es el proceso de expulsión física de la sustancia inalterada o de sus metabolitos transformados desde el medio interno del cuerpo hacia el exterior. La mayoría de los fármacos se eliminan por vía renal. No obstante, hay otras vías de eliminación como la biliar-entérica, leche materna o aire espirado.

Liberación de fármacos

La liberación es el proceso mediante el cual el principio activo se separa físicamente del resto de los componentes del medicamento y queda disponible para su absorción. Consta de 3 fases (dependiendo de la forma farmacéutica):

• Desintegración: ruptura macroscópica de la forma farmacéutica sólida en fragmentos más pequeños. Se produce por la absorción de agua por parte de los excipientes.
• Disgregación: reducción de los gránulos gruesos en polvo microscópico. Esto aumenta la superficie de contacto del fármaco.
• Disolución: proceso por el cual las moléculas individuales del fármaco se desprenden totalmente de la parte sólida.

Factores que modifican la liberación

La liberación está determinada por varios aspectos que veremos a continuación:

• Tamaño de las partículas: a menos tamaño, más rápidos será la disgregación y disolución.
• Recubrimientos entéricos: algunas formulaciones están recubiertas por películas especiales resistente a los ácidos que impide que el fármaco se libere en el estómago. Así, el medicamento resiste intacto hasta llegar al intestino delgado, donde el pH alcalino disuelve la cubierta y permite la liberación. Esto permite que ciertos fármacos que se inactivan en ambientes ácidos superen el pH del estómago.
• Formulaciones de liberación prolongada: están diseñadas para retrasar y dosificar de forma gradual la disolución del fármaco en el cuerpo. Esto mantiene niveles terapéuticos estables en la sangre por más tiempo, reduce la frecuencia de tomas del paciente.
• Error en la liberación: si un fármaco que no está diseñado para ser masticado o triturado se administra de este modo, todo el principio activo se disuelve y se libera de golpe. Hay riesgo de toxicidad grave por sobredosis.

Vías enterales

Las vías enterales son aquellas en las que el fármaco se introduce en el organismo a través del tracto gastrointestinal. Dentro de este grupo, las tres rutas principales oral, sublingual y rectal, presentan características farmacocinéticas muy distintas que determinan la velocidad y la cantidad de fármaco que llegará a la sangre.

Vía oral

Es la vía de administración más común, cómoda, barata y autónoma, idónea para tratamientos crónicos prolongados que no requieran una acción inmediata. Aunque el estómago inicia el contacto físico con el fármaco, la inmensa mayoría de la absorción se produce en el intestino delgado por difusión pasiva, especialmente en el duodeno.

El principal problema de esta vía es el efecto del primer paso hepático. Todo fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal es recogido por las venas de la mucosa, las cuales drenan en la vena porta y lo llevan directamente al hígado. Allí, el fármaco sufre una intensa metabolización por enzimas antes de poder alcanzar la circulación sistémica. Esto reduce drásticamente la biodisponibilidad de muchos medicamentos.

Otros factores que condicionan la vía oral son el vaciado gástrico y la motilidad gastrointestinal. La velocidad con la que el estómago se vacía determina cuándo empieza a absorberse el fármaco, mientras que el tiempo de tránsito intestinal limita la cantidad total absorbida. También hay que tener en cuenta el pH. El pH ácido del estómago y los jugos digestivos pueden inactivar ciertas moléculas.

Como inconvenientes es de esta vía, requiere la colaboración del paciente, tener la capacidad de tragar íntegra y no se puede emplear ante vómitos recurrentes.

Vía sublingual o bucal

Consiste en colocar el medicamento debajo de la lengua (sublingual) o entre la encía y la mejilla (bucal o transmucosa), permitiendo que se disuelva con la saliva. La principal diferencia con la vía oral es que se evita el primer paso hepático ya que las venas de la boca van directamente a la vena yugular. Tampoco sufre la destrucción por el pH gástrico.

La saliva es ligeramente ácida, por ello los fármacos que mejor se absorben por esta vía son los ácidos débiles y bases muy débiles que sean muy liposolubles. Ejemplos de fármacos utilizados por esta vía son la nitroglicerina para crisis de angina de pecho y el fentanilo para el dolor intenso).

Vía rectal

Consiste en la administración de medicamentos en forma de supositorios o enemas a través del recto. Actualmente se encuentra en relativo desuso debido a la incomodidad.

Evita parcialmente el primer paso hepático debido a su drenaje venoso. Las venas hemorroidales superiores drenan directamente al sistema porta (sufren primer paso), mientras que las venas hemorroidales medias e inferiores vierten directamente en la vena cava (no sufren primer paso).

Es adecuada en pacientes con vómitos graves, inconscientes, pediátricos o prequirúrgicos que no pueden tragar. Sin embargo, presenta absorción errática, lenta, irregular e incompleta.

Tabla comparativa entre las vías enterales

Vías parenterales directas

Las vías parenterales directas o inmediatas son aquellas que requieren una ruptura de los revestimientos cutáneos o mucosos mediante una aguja o catéter. Su gran característica es que el fármaco se deposita directamente en el medio interno.

La característica más relevante de las vías vasculares es que no tienen fase de absorción. Su biodisponibilidad es completa e inmediata.

Vía intravenosa

Es la vía parenteral directa de elección en situaciones de emergencia médica y en el ámbito hospitalario debido a su control y rapidez. Al no haber absorción, el fármaco se distribuye de inmediato. El efecto terapéutico aparece de forma rápida, generalmente al cabo de 15 segundos. Permite alcanzar de forma exacta las concentraciones en sangre. Al diluirse rápidamente en el flujo de la sangre, se reduce la irritación local y permite administrar grandes volúmenes de líquidos.

Por el contrario, la administración por esta vía es irreversible. Una vez inyectado el fármaco, no se puede retirar ni retrasar su entrada al organismo en caso de sobredosis o error. Las reacciones anafilácticas o los efectos adversos por toxicidad directa son especialmente rápidos y peligrosos. Y, por último, su uso prolongado o la inyección de sustancias muy irritantes puede dañar la pared de la vena provocando tromboflebitis o infecciones.

Es muy importante saber que está estrictamente prohibido administrar soluciones oleosas o suspensiones insolubles por esta vía, ya que provocarían una embolia pulmonar o vascular.

Vía intraarterial

A diferencia de la intravenosa, en esta vía el fármaco se inyecta directamente en el flujo de una arteria que irriga un órgano o territorio específico. Su uso es mucho menos frecuente y se limita a situaciones muy específicas. Permite que un fármaco actúe en un área concreta reduciendo la dosis que llega a otros tejidos. Un ejemplo de su uso es para realizar arteriografías mediante el uso de contraste en la arteria a estudiar.

Vía intratecal

En esta vía, el fármaco se inyecta mediante una punción lumbar directamente en el espacio subaracnoideo, mezclándose de forma directa con el líquido cefalorraquídeo. Permite introducir sustancias de gran peso molecular o polares en el sistema nervioso central (SNC).

Se utiliza frecuentemente por los servicios de anestesia para realizar bloqueo selectivo. También en infecciones o neoplasias del SNC.

El principal inconveniente es que conlleva riesgos importantes de neurotoxicidad o infecciones graves si no se realiza la técnica con correcta asepsia.

Vías parenterales indirectas

A diferencia de las vías directas, las vías parenterales indirectas depositan el fármaco en un tejido extravascular. Esto significa que sí existe una fase de absorción: el principio activo debe difundir a través de los tejidos circundantes y atravesar las paredes de los capilares sanguíneos o linfáticos para poder ingresar al torrente circulatorio.

Vía intramuscular

Consiste en la inyección de una solución o suspensión farmacológica en el interior de un músculo esquelético estriado. Se utiliza para administrar fármacos que por vía oral se absorben mal o se degradan o si no se tolera dicha vía por vómitos. Esta vía es más rápida y regular que la subcutánea, y suele provocar menos dolor. Debido a la rica vascularización capilar del tejido muscular, la absorción de sustancias solubles en agua oscila habitualmente entre los 10 y 30 minutos.

Además, permite la administración de preparaciones de liberación prolongada (Depot). Permite inyectar fármacos insolubles o disueltos en vehículos oleosos que se acumulan en el músculo. Esto forma un depósito desde el cual el principio activo se libera de manera muy lenta y gradual, logrando efectos sostenidos por semanas o meses. De especial relevancia en psiquiatría.

La absorción de esta vía está determinada por el flujo sanguíneo. En estados de hipoperfusión como la insuficiencia cardíaca o el shock, la absorción será menor.

Como curiosidad en pediatría. En recién nacidos y lactantes, la inyección en la zona glútea corre el riesgo de quedarse en el tejido graso subcutáneo en lugar de llegar al músculo, por lo que se prefiere el cuádriceps.

Vía subcutánea

El fármaco se inyecta directamente debajo de la piel, en el tejido celular subcutáneo. Las zonas de elección habituales son la cara externa del brazo o del muslo, y la cara anterior del abdomen. El volumen que se puede administrar por esta vía es de 0.5-2 ml por bolo (si es mayor puede causar dolor) o hasta 1500-2000 ml en infusión continua (sin superar 1-2 ml minuto).

El tejido graso subcutáneo posee menor irrigación sanguínea que el músculo, por lo que la absorción es más lenta que la intramuscular. Su gran ventaja es que la velocidad de entrada a la circulación es muy constante, lo que garantiza un efecto terapéutico estable y sostenido.

Su absorción es retrasada por frío, hipotensión o fármacos vasoconstrictores y aumentada por calor, masaje local y si se asocia a enzima hialuronidasa (degrada el tejido conectivo intercelular y abre espacio para una difusión del fármaco).

En relación a esta vía existen bombas de infusión o sistemas implantables. Las bombas de infusión son ampliamente utilizadas en unidades de cuidados paliativos. Dentro de los dispositivos implantables, un ejemplo son los anticonceptivos subcutáneos.

Vía intradérmica

Consiste en introducir una dosis muy pequeña de líquido en el interior de la propia piel, específicamente en la dermis. La zona de elección habitual es la cara anterior del antebrazo. La absorción sistémica es prácticamente nula debido a la bajísima vascularización de esta capa.

Su objetivo es estrictamente diagnóstico o de anestesia local superficial. Es definitiva, se utiliza para pruebas de hipersensibilidad alérgica, diagnóstico de tuberculosis o anestesia.

Vías transmucosas

Vía inhalatoria

Consiste en la introducción de fármacos en forma de gas, vapor, líquido nebulizado o polvo fino en el tracto respiratorio a través de la boca o la nariz. Es la vía por excelencia para patologías obstructivas como el asma o la EPOC. Al actuar de forma localizada, se consiguen altas concentraciones en el pulmón utilizando dosis mucho menores, lo que minimiza los efectos secundarios sistémicos.

El parénquima pulmonar es un órgano ideal para absorber sustancias debido a su gran superficie de absorción (80-200 m2) y su elevado flujo sanguíneo. La absorción se realiza fundamentalmente por difusión pasiva simple, siguiendo el gradiente de concentración o presión parcial entre el aire inspirado y la sangre (hay excepciones como el cromoglicato).

Para que un aerosol sea eficaz, el diámetro de sus partículas debe estar estrictamente controlado. De 1 a 5 μm consiguen llegar de manera óptima al árbol traqueobronquial y los pulmones. Es el tamaño ideal.

Alteran la absorción en esta vía la presencia de moco espeso y el broncoespasmo.

Vía nasal o intranasal

Se utiliza para tratar la rinitis alérgica o la congestión nasal mediante la aplicación de glucocorticoides, antisépticos o vasoconstrictores nasales. Importante en la clínica, el uso continuado e ininterrumpido de descongestionantes nasales tópicos provoca una isquemia local persistente y una hiperemia de rebote.

También se puede utilizar para fármacos de acción sistémica. Debido a que la mucosa de la nariz está muy irrigada, permite una absorción sistémica rápida. Al igual que la vía sublingual, las venas de la cavidad nasal drenan directamente hacia la circulación general, evitan el efecto del primer paso hepático. Por esta vía se administran fármacos como la vasopresina, fentanilo intranasal y la naloxona intranasal.

Su inconveniente es que la absorción puede verse gravemente alterada ante procesos como la rinitis, el exceso de moco o la congestión.

Vías tópicas

Las vías tópicas están diseñadas para aplicar el principio activo directamente sobre el tejido lesionado o la zona a tratar, con el objetivo de alcanzar una elevada concentración in situ y minimizar el paso del fármaco a la circulación sistémica.

Vía dérmica

Se utiliza para el tratamiento local de patología de la piel. ¿Cómo funcionan? El estrato córneo, la parte más externa de la epidermis, es de naturaliza lipófila. Las sustancias liposolubles se absorben con mucha mayor facilidad y rapidez que las hidrosolubles (penetran poco en la piel).

También es relevante mencionar los vehículos de estos fármacos:

• Los procesos de inflamación aguda y exudativa deben tratarse con preparados de base acuosa y secante como fomentos, polvos o lociones.
• En inflamación crónica o lesiones secas se utilizarán vehículos grasos que retengan humedad como cremas, pomadas, ungüentos y pastas.

La absorción de esta vía aumenta en procesos inflamatorios (vasodilatación) y con el uso de vendajes oclusivos.

Importante en pediatría. En recién nacidos y lactantes, la piel es sumamente fina y el estrato córneo está poco desarrollado. Esto facilita la absorción sistémica de los preparados tópicos, pudiendo provocar toxicidades graves, como síndrome de Cushing por el uso continuado de corticoides tópicos para la dermatitis del pañal, o intoxicaciones por salicilatos o desinfectantes.

Vía oftálmica

Consiste en la aplicación de fármacos directamente en el ojo, habitualmente en forma de colirios o pomadas oftálmicas. Es una vía con ciertas peculiaridades que debemos conocer.

• Una gota de colirio promedio tiene un volumen de 20 a 50 μl mientras que la capacidad real del saco lagrimal del ojo es de apenas 7 a 10 μl. El ojo solo puede retener un 20% de la gota administrada; el resto se desborda y se pierde. Tiene poco sentido aplicar más de 1 gota por cada ojo.
• Con el parpadeo, sólo persiste el 8% del fármaco en el ojo a los 5 minutos. Conclusión, deben ser fármacos potentes.
• Debido a las capas del ojo, los fármacos deben tener solubilidad mixta. Liposolubles para atravesar en epitelio y endotelio e hidrosolubles para atravesar el estroma.
• El exceso de colirio drena por el conducto nasolagrimal hacia la cavidad nasal donde se absorbe a la circulación sistémica. Esto puede provocar efectos adversos sistémicos graves (por ejemplo, broncoespasmo severo en pacientes asmáticos que usan gotas de timolol para el glaucoma, o intoxicaciones por atropina en niños y ancianos por colirios de atropina). ¿Cómo se evita esto? Se debe ocluir con el dedo el conducto nasolagrimal durante un par de minutos tras instilar la gota.

Vía ótica

Se utiliza para el tratamiento localizado de patologías e infecciones del conducto auditivo externo. Habitualmente se emplean soluciones o suspensiones que combinan anestésicos locales, corticoides y antibacterianos.

Vía vaginal

La mucosa vaginal presenta gran absorción local. Por ello, se pueden administrar por esta vía fármacos antifúngicos para la candidiasis vaginal, estrógenos para la atrofia vulvovaginal o hormonas anticonceptivas mediante anillos y DIU.

Vía uretral

Similar a la mucosa vaginal en cuanto absorción. Se reserva para geles con anestesia antes de pruebas invasivas como la cistoscopia o sondajes urinarios o la administración de fármacos para la disfunción eréctil.

Parches transdérmicos

A diferencia de la vía dérmica convencional, la vía transdérmica está diseñada específicamente para lograr un efecto sistémico. Se consigue mediante paches que se adhieren a la piel y liberan el principio activo a un ritmo constante para que atraviese el estrato córneo, penetre en los capilares sanguíneos de la dermis y se distribuya por todo el organismo.

Como beneficios nos encontramos:

• Evitación completa del primer paso hepático al absorberse directamente a través de los capilares de la piel hacia la circulación general.
• Evitan las fluctuaciones plasmáticas al producir liberación mantenida.
• Cinética de absorción de Orden 0 (veremos lo que significa en otros temas). Los parches funcionan bajo una cinética donde el número de moléculas absorbidas por unidad de tiempo permanece constante.
• Mejora la adherencia terapéutica al no requerir aplicaciones cada varias horas.

Como precauciones que debemos tener están las reacciones locales. El adhesivo del parche o los propios excipientes pueden provocar eritema, picor, irritación o dermatitis de contacto en la zona de aplicación. Otra cosa a tener en cuenta son los efectos ante una sobredosis. Si un paciente sufre una sobredosis de un parche (por ejemplo, de fentanilo) y este se retira, los niveles en sangre no caen inmediatamente. El fármaco acumulado en el estrato córneo de la piel continúa absorbiéndose, por lo que se siguen detectando concentraciones plasmáticas del fármaco hasta 24 horas después de haber quitado el parche.

Bibliografía

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