Factores que influyen en la absorción

Definición de absorción

Se define como el paso físico de las moléculas del fármaco a través de una membrana biológica que separa el exterior del organismo del medio interno, o que delimita un compartimento celular concreto. En la práctica, el mero paso de una membrana no garantiza que un fármaco funcione. Por ello, desde el punto de vista clínico, el término "absorción" se equipara directamente con el concepto de biodisponibilidad.

• La biodisponibilidad se define como la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica, quedando así disponible para distribuirse por los tejidos y producir el efecto terapéutico.

Como puedes ver, no es lo mismo la definición puramente teórica de absorción que la biodisponibilidad. Te pongo un ejemplo. Tras la administración de propranolol, un fármaco β-bloqueante, el 90% es absorbido en el intestino. Sin embargo, su biodisponibilidad es de tan solo el 10% debido al metabolismo del primer paso hepático. Conclusión, no todo lo que se absorbe llega a la circulación sistémica para ejercer su acción. Te recuerdo que hay vías sin absorción (la intravenosa).

Cinética de absorción

Disciplina que se encarga de cuantificar la velocidad con la que un fármaco accede a la circulación sistémica del organismo. El parámetro fundamental es la velocidad de absorción, representada en las fórmulas como dc/dt.

En farmacología, los procesos de absorción se clasifican fundamentalmente en dos tipos según su comportamiento matemático y la forma en que el fármaco se incorpora al cuerpo: cinética de primer orden y cinética de orden cero.

• Nota: no voy a profundizar en las expresiones matemáticas de las distintas cinéticas. Si veo que genera muchas dudas entre vosotros, haré un vídeo específico de ello.

Cinética de primer orden

Es el tipo de cinética más común en farmacología. Se produce cuando la totalidad de las moléculas administradas están disueltas e inicialmente disponibles para absorberse en el sitio de administración. La velocidad de absorción es directamente proporcional al número de moléculas que quedan por absorberse. Al principio del proceso, cuando hay mucho fármaco en el sitio de administración, la velocidad es máxima, pero disminuye exponencialmente a medida que el fármaco se absorbe.

Cinética de orden cero

Este tipo de cinética se caracteriza porque la velocidad de entrada del fármaco al torrente sanguíneo es totalmente independiente de la cantidad que quede por absorberse. Puede ocurrir por dos causas:

• Se satura un transportador de transporte activo en un tejido. Si esto ocurre, por mucho más fármaco que administremos no aumentará la velocidad de absorción. Ejemplo, si hay 4 taxis disponibles y 50 personas esperando, la velocidad de transporte estará limitada por sólo existir 4 taxis.
• Porque el medicamento es administrado de forma controlada y se va absorbiendo a ritmo constante. Ejemplo, parches transdérmicos, medicación de liberación prolongada, etc.

Cinética de orden mixto (Michaelis-Menten)

Existen situaciones especiales en las que la absorción depende de sistemas transportadores de membrana activos que son saturables. Es una combinación de los dos anteriores. Cuando el fármaco está a concentraciones bajas, hay suficiente transporte y el sistema se comporta como una cinética de primer orden. Si sigue aumentando la concentración de fármaco, se satura el transporte y pasa a comportarse como cinética de orden cero.

Primer paso hepático

El efecto de primer paso o metabolismo presistémico es el proceso por el cual un fármaco administrado por vía oral o rectal (en parte) sufre una degradación o metabolización química antes de lograr acceder a la circulación sistémica y distribuirse por todo el organismo. Este fenómeno es el responsable de que muchos fármacos presenten una baja biodisponibilidad a pesar de que su capacidad para absorberse a través del epitelio del intestino sea prácticamente completa.

Te voy a explicar paso a paso los puntos en los que un fármaco vía oral puede metabolizarse o degradarse.

• Luz intestinal: el principio activo puede ser degradado por el pH ácido del estómago, por la acción de las enzimas digestivas o ser metabolizado por la flora bacteriana intestinal antes de absorberse.
• Epitelio intestinal: un gran porcentaje de fármaco es metabolizado in situ por sistema enzimático de estas células. El 90% de la metabolización intestinal se realiza por el citocromo P450, específicamente la isoenzima CYP3A4. Además, este epitelio presenta glucoproteína P (visto en anterior tema) que se encarga de expulsar de nuevo al fármaco a la luz intestinal.
• Recorrido por la vena porta: una vez el fármaco logra cruzar con éxito el epitelio intestinal y llegar al espacio capilar, es recogido por las venas que drenan la mucosa gastrointestinal, las cuales confluyen directamente en la vena porta.
• Efecto del primer paso hepático: una vez llega el fármaco al hígado, se metaboliza parte de él. Aquellas sustancias con una fracción de extracción elevada (> 0,7), como el propranolol, el verapamilo, la lidocaína o la morfina, sufren un intenso efecto de primer paso hepático, mediado principalmente por las isoenzimas CYP3A4 y el CYP2D6. De este modo, menos del 30% de la dosis absorbida llegue intacta a la circulación sistémica.

Nota: la fracción de extracción mide la proporción de un fármaco que un órgano es capaz de retirar de la sangre en una sola pasada.

Implicaciones clínicas del primer paso hepático

• Los fármacos con un elevado efecto de primer paso requieren dosis significativamente mayores por vía oral que por vía intravenosa para alcanzar el mismo efecto terapéutico en el paciente.
• El efecto de primer paso no siempre disminuye la acción terapéutica. En el caso de los profármacos, sustancias administradas de forma inactiva que necesitan biotransformarse para ser activas, el paso inicial por el intestino y el hígado acelera la formación de sus metabolitos activos, logrando efectos más rápidos e intensos.
• Para evitar el primer paso metabólico, se recurre a vías alternativas. La vía sublingual elude el paso por el estómago y drena directamente a la vena cava superior esquivando el hígado por completo, mientras que la vía rectal lo evita de manera parcial.
• Los recién nacidos presentan inmadurez en sus sistemas enzimáticos hepáticos, lo que puede reducir el metabolismo del primer paso de algunos fármacos aumentando su toxicidad.
• Algo similar ocurre en ancianos, pero por reducción del flujo sanguíneo hepático.
• En pacientes con insuficiencia hepática se pueden desarrollar derivaciones portosistémicas (conexiones de la vena porta con la circulación sistémica). Eso sumado a que el hígado no funciona correctamente, aumenta la biodisponibilidad de los fármacos.

Definición de biodisponibilidad y área bajo la curva (AUC)

La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de este que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, queda disponible en el plasma para llegar a los tejidos y producir su efecto farmacológico. Está determinada por los procesos de liberación del medicamento, la absorción y la capacidad de escapar al metabolismo.

Área bajo la curva (AUC)

Parámetro farmacocinético refleja la cantidad total de principio activo que alcanza la circulación sistémica a lo largo del tiempo desde el momento de su administración hasta su total desaparición.

El AUC depende de la dosis administrada, la fracción absorbida y el aclaramiento del fármaco, pero es independiente de la velocidad de absorción, la constante de eliminación o el volumen de distribución.

Como puedes ver en esta imagen, coloreado de color naranja está el AUC. Además, hay otros valores que debes conocer:

• Mínima concentración efectiva (MEC): si la concentración del fármaco no supera este punto, no hay efecto.
• Mínima concentración tóxica (MTC): si la concentración del fármaco supera este punto, aparecen efectos no deseados. En el ejemplo se está superando.
• Ventana terapéutica: rango de concentración ideal, delimitado entre MEC y MTC.
• C max: concentración máxima absoluta que alcanza el fármaco.
• T max: tiempo que se tarda en alcanzar la C max.

Cálculo de la biodisponibilidad

Para calcular la biodisponibilidad absoluta de un fármaco se tiene en cuenta el AUC obtenida tras comparar la vía intravenosa (biodisponibilidad 100%) frente a otras vías.

También se puede obtener la biodisponibilidad relativa para comparar un fármaco con otro de referencia (útil en estudios de bioequivalencia). Te recuerdo que, para que un fármaco sea considerado bioequivalente, el intervalo de confianza del 90% para la razón de medias (prueba/referencia) del AUC y la C max debe estar comprendido dentro del margen de aceptación del 80 al 125%.

Factores fisiológicos y patológicos que alteran la absorción

La absorción de los fármacos administrados depende de la preparación farmacéutica y se ve influenciada por diversos factores fisiológicos, patológicos e iatrogénicos que alteran la velocidad y la cantidad principio activo que accede a la circulación.

Factores intestinales

La velocidad a la que un fármaco se absorbe está condicionada por el tiempo de contacto del compuesto con las distintas mucosas del aparato digestivo. Dado que el estómago tiene una baja capacidad de absorción y el intestino delgado es el sitio de absorción por excelencia, el tiempo que tarda un medicamento en abandonar el estómago determina el inicio de su acción.

El primer factor que vamos a ver es el vaciado gástrico:

• Los factores que lo aumentan aceleran el inicio del efecto terapéutico. Son el aumento del volumen intragástrico, las comidas calientes, el ejercicio moderado o patologías como la úlcera duodenal, la gastrectomía parcial y la pancreatitis crónica.
• Los factores que lo enlentecen retrasan el inicio de la acción farmacológica. Son los alimentos sólidos, las temperaturas frías, el reposo y estados emocionales como la depresión, la gastroparesia, la migraña, el dolor agudo, los traumatismos, la úlcera gástrica o la gastritis atrófica.

El segundo factor es el tránsito intestinal:

• Los factores que lo aumentan aceleran reducen la absorción al estar menso tiempo el fármaco en el intestino. Son los procesos diarreicos, gastroenteritis y fármacos procinético como la metoclopramida o eritromicina.
• Los factores que lo enlentecen aumentan la absorción. Ejemplos son las comidas altas en grasas, edad avanzada, gastroparesia por diabetes, Parkinson, uso de opioides, etc.

Factores en relación al flujo sanguíneo

Tras la ingesta de alimentos, se desencadena una vasodilatación local que incrementa el flujo sanguíneo de las vellosidades intestinales hasta ocho veces. Este aumento acelera la eliminación del fármaco del sitio de absorción y puede potenciar la velocidad de entrada a la circulación general.

Por el contrario, el ejercicio físico intenso o el estrés activan el sistema nervioso simpático, lo que provoca una intensa vasoconstricción arteriolar esplácnica para desviar el flujo de sangre hacia el corazón y los músculos esqueléticos, enlenteciendo temporalmente la absorción oral.

Factores en relación a la superficie de absorción

La velocidad de difusión de un fármaco es directamente proporcional a la superficie total de membrana disponible. Enfermedades que dañan directamente la estructura histológica de la mucosa intestinal, como el esprúe celíaco o la enfermedad de Crohn, destruyen las microvellosidades y provocan deficiencias en las enzimas de los enterocitos.

Las resecciones intestinales extensas reducen la superficie de contacto. De igual manera, las cirugías bariátricas, el bypass gástrico o la derivación biliopancreática alteran la anatomía digestiva. Esto provoca un tránsito acelerado, malabsorción de grasas y compromete la biodisponibilidad de fármacos de difícil absorción, como la ciclosporina, la atorvastatina o la fenitoína.

Factores en relación con los alimentos

Los alimentos modifican la absorción de los fármacos a través de mecanismos físicos, químicos, enzimáticos y hemodinámicos. La comida sólida actúa como una barrera física que enlentece la difusión del fármaco en el sitio de absorción y retrasa el vaciado gástrico. Esto disminuye la C máx y prolonga el t máx de la mayoría de los medicamentos.

Además, la presencia de cationes divalentes o trivalentes en la dieta como el calcio Ca2+ de los lácteos, el magnesio Mg2+ o el hierro Fe2+ interacciona químicamente con ciertos fármacos. Esto forma complejos insolubles (quelatos) imposibles de absorber en el intestino. Afecta especialmente a tetraciclinas, fluoroquinolonas y bisfosfonatos.

Los alimentos proteicos se degradan en aminoácidos que compiten de forma directa por los mismos sistemas de transporte activo de la mucosa intestinal que algunos fármacos con estructura similar, como la levodopa.

Alimentos que elevan el pH gástrico disminuyen la velocidad de disolución y la cantidad absorbida de fármacos que requieren un medio muy ácido para solubilizarse, como el hierro. Por ello, fármacos como la isoniacida, rifampicina o ampicilina se recomiendan tomar en ayunas.

La ingesta de comidas ricas en grasas estimula la secreción de sales biliares, las cuales facilitan la emulsión y disolución de fármacos altamente lipofílicos y poco solubles. Incrementa la biodisponibilidad de algunos fármacos como albendazol, carbamazepina o saquinavir.

Fármacos con un aclaramiento hepático muy elevado, como el propranolol, el metoprolol, la hidralazina o la espironolactona, experimentan un incremento de su biodisponibilidad sistémica si se administran con alimentos. El aumento del flujo sanguíneo esplácnico provocado por la comida arrastra rápidamente el fármaco a través del hígado, saturando de forma temporal las enzimas metabólicas en este primer paso y permitiendo que una mayor fracción de fármaco inalterado alcance la circulación general

Anexo 1. Tabla resumen de interacciones digestivas

Bibliografía

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