Transporte de fármacos a través de la membrana

Membrana celular y fármacos

La membrana plasmática es la primera gran frontera que un fármaco debe franquear para poder ejercer su función. Pero, ¿por qué limita el paso de algunos fármacos? Para comprender esto hay que estudiar su estructura.

La estructura de la membrana está formada por una doble capa de lípidos que proporciona una barrera casi totalmente impermeable a las sustancias hidrosolubles. Está compuesta de forma aproximada por un 55% de proteínas, 25% de fosfolípidos, 13% de colesterol, 4% de otros lípidos y un 3% de carbohidratos

• Fosfolípidos: son los más abundantes. Tienen cabezas polares cargadas negativamente (hidrófilas) que se orientan hacia el medio extracelular. Las colas son cadenas hidrocarbonadas sin carga que se enfrentan cara a cara hacia el interior de la bicapa, creando un ambiente central estrictamente lipídico y repelente al agua.
• Colesterol: moléculas con núcleos esteroides altamente liposolubles que se disuelven en esta bicapa. Su función es determinan el grado de permeabilidad a componentes hidrosolubles y controlar la fluidez de la membrana.
• Esfingolípidos: poseen también cabezas y colas como lo fosfolípidos. Su función es la protección, adhesión de proteínas y señalización celular.

Debido a esta estructura, los fármacos liposolubles atraviesan fácilmente la membrana plasmática mediante difusión pasiva a favor de gradiente de concentración. Por el contrario, los fármacos hidrosolubles necesitan de otros mecanismos de transporte al no poder atravesar la membrana.

Glucocálix

Ubicados en la superficie externa, los carbohidratos se unen a proteínas y lípidos formando glucoproteínas y glucolípidos. Estos forman una estructura laxa llamada glucocálix. ¿Qué importancia tiene esto en la farmacología? El glucocálix confiere una carga negativa a la superficie exterior de la célula. Esto es importante en la distribución y filtración de fármacos con carga eléctrica, ya que las moléculas con carga positiva se filtran con mucha mayor facilidad que aquellas con carga negativa debido a la repulsión electrostática de la barrera basal.

Difusión pasiva y ley de Fick

La difusión pasiva es el mecanismo mediante el cual un fármaco atraviesa la bicapa lipídica de la membrana celular de forma espontánea, a favor de su gradiente de concentración y sin requerir el auxilio de transportadores de naturaleza proteica ni el consumo de energía. Es la ruta de transporte más habitual para la mayoría de los medicamentos de síntesis química.

Ley de Fick

La velocidad a la que un fármaco atraviesa una barrera biológica mediante difusión pasiva sigue una cinética de primer orden, la cual se rige matemáticamente por la Primera Ley de Fick. En este tipo de cinética, la velocidad de transporte es directamente proporcional a la concentración del fármaco en el compartimento de origen. La fórmula matemática que describe este fenómeno es:

• dc/dt: representa la velocidad a la que cambia la concentración del fármaco en el lugar donde lo administraste.
• C: concentración del fármaco en el sitio de absorción.
• C': concentración del fármaco al otro lado de la barrera. En la práctica de la el valor se considera prácticamente 0. Esto ocurre porque el flujo constante de sangre retira y distribuye de inmediato el fármaco absorbido hacia el resto del cuerpo, evitando que se alcance un equilibrio de concentraciones en el sitio de absorción.
• (C-C'): gradiente de concentración (la diferencia entre un lado y el otro). A mayor diferencia de concentración entre ambos lados de la membrana, mayor será la velocidad de paso.
• K: constante de difusión.

La constante de difusión (K) viene determinada por:

• D o coeficiente de difusión: representa el tamaño molecular. Las moléculas pequeñas se desplazan y difunden a través de los lípidos con una movilidad superior a la de las moléculas grandes o complejas.
• A o área de superficie: la velocidad de difusión es directamente proporcional a la superficie total de membrana disponible para el intercambio. Por ello, el intestino delgado es el órgano con mayor absorción.
• P o coeficiente de partición: representa la liposolubilidad. Cuanto más lipofílica sea una sustancia, con mayor velocidad se disolverá en el núcleo de la bicapa lipídica y más rápido atravesará la membrana plasmática.
• d o espesor de la membrana: la difusión es inversamente proporcional al espesor de la barrera que se debe cruzar. En estructuras delgadas y especializadas como la membrana alvéolo-capilar en los pulmones o el endotelio de los capilares sanguíneos, el transporte de las moléculas se realiza de manera casi instantánea.

Influencia del pH y el pKa del fármaco

La gran mayoría de los fármacos son electrólitos débiles: ácidos o bases débiles. Esto significa que, al disolverse en los fluidos del cuerpo, no permanecen estables en una única forma, sino que entran en un equilibrio químico bidireccional coexistiendo en dos fracciones físicas distintas que veremos a continuación.

• Fracción no ionizada (carga neutra): es muy liposoluble. Atraviesa con gran facilidad la bicapa lipídica de las membranas celulares por difusión pasiva simple. Es la única fracción capaz de absorberse y distribuirse libremente por los compartimentos corporales.
• Forma ionizada (con carga eléctrica): es muy hidrosoluble. Es incapaz de disolverse en el núcleo lipídico de la membrana, por lo que no puede atravesar las barreras celulares salvo que el ion sea extremadamente pequeño y filtre por un poro acuoso.

El pKa de los fármacos

El pKa es un valor constante propio de cada principio activo que define su fuerza de disociación en un medio acuoso. Cuando el pH del medio en el que se encuentra disuelto el fármaco es igual al pKa del fármaco, la sustancia se encuentra disociada al 50%, es decir, la mitad está ionizada y la otra mitad no ionizada.

• En resumen, el pKa de cada sustancia es el valor de pH en el que el 50% de la sustancia está ionizada y el otro 50% no ionizado.

Comportamiento de los fármacos según pH

El comportamiento de los fármacos ante el pH sigue el siguiente principio:

Ecuación de Henderson-Hasselbalch

Para calcular matemáticamente la proporción exacta de fracción ionizada y no ionizada que existe a un pH determinado, se emplea la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Te presento la fórmula clásica y una variante con el logaritmo invertido.

Ejemplo de aplicación de la ecuación de Henderson-Hasselbalch

Imagina que un paciente ingiere ácido salicílico, un ácido débil con un pKa = 3,0. Vamos a calcular qué porcentaje del fármaco se encuentra ionizado en el estómago (pH = 1,0) frente a la sangre (pH = 7,4, simplificado a 7,0 para el cálculo).

Sustituimos los valores de pH y pKa en la fórmula.

Resultado 0.01. Significa que por cada molécula ionizada (polar, que no cruza membranas), hay 100 moléculas en forma no ionizada (liposoluble). La conclusión que podemos sacar de esto es que los salicilatos se absorben genial en medios ácidos.

Ahora aplicamos la misma fórmula, pero en un pH menos ácido como el de la sangre (redondeando a 7 para que sea más fácil la ecuación). Resultado 10.000. Esto significa que, en el plasma sanguíneo, hay 10,000 moléculas ionizadas por cada 1 sola molécula no ionizada. El fármaco está ionizado en un 99,99% y sufre atrapamiento iónico en el plasma.

Fenómeno de atrapamiento iónico

Cuando una membrana biológica separa dos medios con diferente valor de pH, por ejemplo, el estómago frente a la sangre, o el plasma frente a la orina, se produce un fenómeno de atrapamiento iónico.

Como la fracción no ionizada es la única que puede cruzar libremente la membrana, la concentración a ambos lados tiende a igualarse. Sin embargo, al llegar al lado con el pH que favorece su ionización, el fármaco se disocia instantáneamente perdiendo su liposolubilidad. Dado que la fracción ionizada no puede volver a cruzar la membrana para regresar, el fármaco queda irreversiblemente encerrado. De este modo las bases se concentran en el medio más ácido, y los ácidos en el medio más básico.

Ejemplo con salicilatos

Te voy a explicar un ejemplo para que se entienda mejor la importancia del pH en medicina. Ante una intoxicación por salicilatos (fármaco ácido), podemos aumentar su eliminación administrando una sustancia que alcalinice la orina, el bicarbonato sódico. Al alcalinizar la orina, el ácido salicílico que filtra al riñón se ioniza casi por completo dentro de la luz del túbulo renal y no puede reabsorberse pasivamente hacia la sangre.

Ejemplo con leche materna

La leche materna tiene un pH ligeramente más ácido que el plasma sanguíneo. Debido a este gradiente de pH, los fármacos de carácter básico como la efedrina o algunos antihistamínicos, atraviesan la membrana mamaria en su forma neutra. Al entrar en contacto con el pH más ácido de la leche, se ionizan y quedan atrapados en ella. Esto explica por qué las bases débiles tienden a presentar concentraciones en la leche mucho más elevadas que en el plasma de la madre, aumentando el riesgo de exposición para el lactante.

Difusión facilitada

La difusión facilitada es aquella que requiere proteínas de membrana implicadas en el transporte de solutos, ya sean canales iónicos o proteínas transportadoras. A diferencia de la difusión simple, la difusión facilitada presenta límites en cuanto a la velocidad de absorción. Al depender de un número limitado de proteínas en la membrana, el sistema se satura cuando todos los sitios de unión están ocupados (cinética de Michaelis-Menten). La velocidad máxima de absorción se conoce como Vmax.

Canales iónicos

Son macromoléculas proteicas transmembrana que atraviesan la bicapa lipídica de lado a lado, conformando en su interior un poro o conducto acuoso. Al ser poros abiertos, permiten un flujo pasivo de agua e iones a favor de su gradiente electroquímico. A pesar de esto, son filtros selectivos (no toda molécula puede atravesarlos. Te lo explico con ejemplos:

• Canales de sodio: tiene un diámetro de apenas 0,3 a 0.5 nanómetros. Al estar revestidos con aminoácidos negativos, permiten el paso de cationes de sodio (Na+) pero repelen por completo aniones de cloro (Cl-). Y te puedes preguntar ¿qué pasa con otros cationes? No pueden entrar porque son más grandes.
• Canales de potasio: están revestidos por oxígenos carbonílicos. Al entrar, los iones de potasio (K+) se desprenden de sus moléculas de agua para interactuar con estos oxígenos y cruzar a través del canal. Sin embargo, el sodio es excluido porque, al ser más pequeño, no puede interactuar con los oxígenos con la misma estabilidad requerida para deshidratarse. ¿Por qué el sodio siendo más pequeño no puede entrar? El sodio hidratado es más grande que el propio canal del potasio. Necesitaría deshidratarse para poder entrar.

Además, estos canales normalmente están cerrados y modifican su conformación espacial ante determinados estímulos.

• Dependientes de voltaje: se abren ante cambios en el potencial eléctrico de la membrana. Ejemplos: canales de Na+, Ca2+ y K+ implicados en el potencial de acción.
• Dependientes de ligandos: se abren de inmediato cuando un neurotransmisor o fármaco se une a su dominio receptor extracelular.
• Regulados por mediadores intracelulares o segundos mensajeros: activados por nucléoticos como el AMPc o subunidades libres de proteínas G.
• Mecanosensibles: se abren con estímulos físicos o cambios en presión osmótica.

Proteínas transportadoras

A diferencia de los canales, los transportadores son proteínas que facilitan el movimiento de pequeñas moléculas orgánicas o iones. El transporte es mucho más lento que a través de canales.

Actúan por cambios conformacionales en la estructura de la proteína. El soluto específico se une de forma débil a un receptor o sitio de unión altamente selectivo en el interior de la proteína transportadora. Esta unión cataliza un cambio conformacional o químico en la estructura tridimensional de la proteína. La compuerta del lado de origen se cierra, el poro se abre hacia el lado opuesto de la membran.

Los transportadores son selectivos y propensos a la inhibición competitiva. Si un fármaco posee una estructura química similar a la del sustrato endógeno, puede competir por el sitio de unión de la proteína y bloquear el transporte.

Transporte activo

El transporte activo es el mecanismo mediante el cual la célula moviliza solutos a través de las membranas celulares en contra de un gradiente de concentración, de presión o de potencial electroquímico. Debido a que este movimiento es termodinámicamente desfavorable, requiere siempre aporte energético.

Transporte activo primario

La energía proviene de forma directa de la degradación o hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) o de algún otro compuesto de fosfato de alta energía. Las proteínas transmembrana encargadas de este proceso actúan como enzimas capaces de escindir el ATP para capturar la energía liberada.

Superfamilia ATPasas

Son proteínas ubicuas en las membranas celulares y de organelas encargadas de generar y mantener los gradientes iónicos indispensables para la vida. Veremos algunos ejemplos:

• Bomba de Sodio-Potasio (Na+/K+-ATPasa): por cada molécula de ATP hidrolizada, esta bomba expulsa activamente 3 iones de sodio hacia el exterior de la célula e introduce 2 iones de potasio en el citoplasma. Al transferir más cargas positivas al exterior de las que introduce, genera una negatividad eléctrica neta en el interior celular, importante para el potencial de reposo de las células excitables. También participa manteniendo el volumen celular, al expulsar continuamente el sodio, evita que la atracción electrostática de las proteínas intracelulares cargadas negativamente provoque una ósmosis masiva de agua que hinche y rompa la célula. Como ejemplo farmacológico, es inhibida por glucósidos cardiotónicos como la digoxina.
• Bomba de protones (H+/K+-ATPasa): localizada en las células parietales de las glándulas gástricas del estómago y en los túbulos renales. Es la encargada de bombear protones al canalículo gástrico en intercambio por potasio para formar el ácido clorhídrico. Es la diana de los inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol.
• Bomba de calcio (Ca2+-ATPasa): mantiene las concentraciones de calcio intracelular extremadamente bajas bombeando calcio activamente hacia el exterior o secuestrándolo dentro del retículo sarcoplásmico.
• ATPasas del tipo V (vacuolar): encargadas de bombear protones hacia el interior de organelas intracelulares, como lisosomas y vesículas sinápticas, logrando la acidificación interna necesaria para activar enzimas o almacenar neurotransmisores

Superfamilia ABC

Son transportadores de flujo activo que utilizan la energía del ATP para expulsar activamente compuestos químicos del interior celular. El ejemplo más característico es:

• Glucoproteína P: el miembro más estudiado de esta familia. Se expresa de en muchas células tumorales, donde actúa como una bomba de expulsión que extrae los medicamentos antineoplásicos, confiriéndoles resistencia a múltiples fármacos. También se encuentra en tejidos sanos con función de barrera o excreción, donde tiene papel protector al acelerar la expulsión de toxinas.

Transporte activo secundario

El traslado de la sustancia en contra de su gradiente electroquímico no está acoplado de forma directa a la hidrólisis de ATP. La energía se obtiene secundariamente aprovechando la energía potencial almacenada en un gradiente iónico preexistente. Es decir, el movimiento de iones es lo que da la energía. El gradiente generado por la bomba Na+/K+-ATPasa funciona como reserva de energía para el transporte de otras moléculas.

Cotransporte

El ion conductor, habitualmente sodio, y el soluto que se transporta en contra de gradiente se desplazan en la misma dirección a través de la membrana. Los ejemplos más característicos son:

• Cotransportador de Sodio-Glucosa (SGLT): presente de forma muy eficiente en el borde en cepillo de los enterocitos del intestino y en el túbulo proximal renal, permitiendo reabsorber y recuperar prácticamente toda la glucosa del filtrado glomerular. Es la diana terapéutica de los Inhibidores del SGLT2 o gliflozinas.
• Cotransportador Na+-K+-2Cl- (NKCC2): localizado en la membrana luminal de las células del asa gruesa ascendente de Henle en el riñón. Capta la energía del gradiente de sodio para introducir cloruro y potasio en la célula para que posteriormente se acumulen en el intersticio medular renal. Es la diana terapéutica de los diuréticos de asa como la furosemida.
• Cotransportadores de neurotransmisores (Familia SLC6): localizados en la membrana de las terminaciones nerviosas. Captan el neurotransmisor como la serotonina, dopamina o noradrenalina desde el espacio sináptico para reintroducirlo en la neurona utilizando el gradiente de sodio. Son la diana de numerosos fármacos antidepresivos.

Antitransporte o contratransporte

El ion responsable de la fuerza impulsora y el sustrato se transportan en direcciones opuestas a través de la membrana. Ejemplos:

• Intercambiador Sodio-Hidrógeno (NHE): transporta sodio hacia el interior de la célula y fuerza la salida de iones de hidrógeno (H+) hacia el exterior, participando en el control del pH intracelular y luminal.
• Intercambiador Sodio-Calcio: expulsa activamente Ca2+ al exterior de la célula a cambio de la entrada controlada de Na+, manteniendo la homeostasis del calcio citoplasmático.

Cinética del transporte activo

Dado que el transporte activo depende de proteínas transportadoras específicas incrustadas en la membrana celular, este proceso presenta dos propiedades cinéticas que lo diferencian de la difusión pasiva simple: la saturabilidad y la competencia.

Saturabilidad (cinética de Michaelis-Menten)

El transporte activo posee una capacidad limitada debido a que existe un número finito de moléculas transportadoras disponibles en la membrana celular. Sigue una cinética de orden mixto regida por la ecuación de Michaelis-Menten.

Donde Vmáx es la velocidad máxima del proceso cuando todos los transportadores están completamente ocupados y Km es la constante que representa la concentración de sustrato para la cual la velocidad de transporte alcanza la mitad de la máxima. A representa la concentración del sustrato.

Cuando la concentración del fármaco es muy superior a la Km y el transportador está saturado el proceso se vuelve independiente de la concentración. Estamos ante una cinética de orden 0.

Competencia (inhibición competitiva)

Las proteínas de transporte activo son altamente selectivas para la estructura molecular de sus solutos, pero esta especificidad no es absoluta. Si en el medio coinciden dos fármacos o sustancias que poseen una estructura molecular similar, competirán por unirse al mismo transportador. El transportador priorizará la sustancia que tenga una mayor afinidad o se encuentre en una concentración relativamente más elevada.

Por ejemplo, la penicilina es un antibiótico que se elimina de forma muy rápida por secreción tubular. Para aumentar su tiempo en plasma, se puede administrar junto a probenecid, un ácido orgánico inerte. El probenecid presenta mayor afinidad por el transportador de penicilina, con lo que compite por él su se reduce la expulsión del antibiótico.

Mecanismos vesiculares

Endocitosis

Proceso por el cual la célula introduce macromoléculas o partículas grandes desde el exterior. Fisiológicamente, la membrana plasmática se invagina para englobar el material, cerrándose después sobre sí misma para formar una vesícula intracelular (vacuola) que se libera al citoplasma. Se divide en pinocitosis y fagocitosis.

Pinocitosis

Consiste en la ingestión de partículas relativamente pequeñas y líquido extracelular. Es el mecanismo de transporte por excelencia de la gran mayoría de las macromoléculas, en especial de las proteínas. ¿Cómo se produce? Las macromoléculas se unen a receptores específicos concentrados en zonas especializadas de la membrana llamadas fosas recubiertas. Estas regiones de la membrana poseen gran cantidad de clatrina, actina y miosina. Al unirse la macromolécula en esta región, la fosa se invagina hacia el citoplasma y se desprende de la membrana.

Casi inmediatamente después de formarse la vesícula, la cubierta de clatrina se disuelve y la vesícula pinocítica se fusiona con uno o más lisosomas. Los lisosomas son orgánulos digestivos repletos de hidrolasas ácidas).

¿Por qué debes conocer esto en farmacología? La pinocitosis es la ruta que utilizan los medicamentos biológicos como la insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina o anticuerpos monoclonales. También explica la toxicidad por aminoglucósidos. Estos fármacos son reabsorbidos mediante pinocitosis en el túbulo proximal renal lo que sobrecarga los lisosomas y produce la destrucción ceular.

Fagocitosis

La fagocitosis es estructuralmente similar a la pinocitosis, pero involucra partículas muy grandes como bacterias, restos de tejidos necróticos o células enteras. Se produce en macrófagos y neutrófilos. No hablaré más de este tema en farmacología.

Exocitosis

Consiste en la expulsión de componentes celulares almacenados en vesículas intracelulares hacia el espacio extracelular, sin que estas sustancias entren en contacto directo con el citoplasma celular. Este proceso se produce por el aumento de la concentración de calcio libre en el citosol.

Es importante para la liberación de neurotransmisores y la secreción de hormonas peptídicas.

Bibliografía

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