Transporte de fármacos en la sangre

Definición de distribución

Proceso farmacocinético mediante el cual el fármaco disuelto en la sangre abandona los capilares vasculares y accede al líquido intersticial y a los tejidos. Este paso depende de las características fisicoquímicas del principio activo, de su grado de unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano diana, del calibre de la luz capilar, del grado de turgencia y de las características del endotelio capilar.

Modelos compartimentales

En farmacocinética, el término compartimento no equivale necesariamente a un espacio anatómico estricto, sino a un conjunto de estructuras o territorios a los que un fármaco accede de modo similar. Conocer estos compartimentos es importante para poder calcular dosis y predecir cuánto durará un fármaco en el cuerpo. Los tejidos suelen agruparse en (modelo tricompartimental):

• Compartimento central: incluye el líquido plasmático, intersticial e intracelular de órganos ricamente irrigados como corazón, pulmón, SNC, riñón, etc.
• Compartimento periférico superficial: formado por el agua intracelular poco accesible de tejidos menos irrigados como piel, grasa, músculo.
• Compartimento periférico profundo: incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une con gran fuerza y de los que se libera lentamente.

Compartimentos líquidos del organismo

En un adulto promedio de 70 kg, el agua corporal total (ACT) representa aproximadamente el 60% del peso corporal (alrededor de 42 litros). Fisiológicamente, este volumen se divide en compartimentos separados por membranas semipermeables:

• Líquido intracelular: representa aproximadamente dos tercios del agua corporal total (unos 28 litros, 40% del peso corporal). Se localiza dentro de las membranas celulares. Presenta una elevada concentración de iones potasio (K+), magnesio (Mg2+) y fosfatos, además de una concentración de proteínas casi cuatro veces mayor que la plasmática. Solo pueden acceder a este espacio los fármacos no ionizados, con suficiente liposolubilidad o aquellos que disponen de transportadores de membrana.
• Líquido extracelular (LEC): constituye el tercio restante del agua corporal total (aproximadamente 14 litros, 20% del peso corporal). Es el medio interno que baña a las células. Es rico en iones sodio (Na+), cloruro (Cl-) y bicarbonato (HCO3-). A su vez, se puede subdividir en plasma sanguíneo y líquido intersticial.
• Plasma sanguíneo: corresponde al componente líquido intravascular no celular. Representa aproximadamente una cuarta parte del LEC (3 litros). Destaca por su alta concentración de proteínas plasmáticas (albúmina, globulinas), las cuales no cruzan fácilmente las paredes capilares normales y generan la presión oncótica intravascular.
• Líquido intersticial: ocupa los espacios intercelulares fuera de los vasos sanguíneos. Representa más de tres cuartas partes del LEC (11 litros). Gran parte de este líquido no fluye de forma libre, sino que se encuentra retenido en una red de filamentos de proteoglicanos y colágeno conformando un "gel tisular".
• Líquido transcelular: representa un compartimento especializado del LEC que suma en conjunto de 1 a 2 litros. Incluye el líquido cefalorraquídeo, los líquidos de los espacios serosos (pleural, peritoneal, pericárdico), el líquido sinovial de las articulaciones y los humores intraoculares. Está delimitado por barreras epiteliales y endoteliales especializadas que restringen fuertemente la penetración de solutos y fármacos hidrofílicos.

Transporte de fármacos en la sangre

En el plasma sanguíneo, las moléculas de un fármaco coexisten en un equilibrio dinámico bajo tres modalidades: disueltas en el agua plasmática, fijadas a las proteínas del plasma o unidas a las células sanguíneas, principalmente hematíes.

Dependiendo de cómo esté la molécula la denominamos de una u otra manera:

• Fármaco libre: es la porción disuelta en el agua plasmática. Es la única fracción farmacológicamente activa, ya que es la única capaz de interactuar con los receptores. Además, es la única fracción que puede atravesar el endotelio para acceder a otros compartimentos. La forma libre es la única que puede sufrir metabolismo y filtración renal.
• Fármaco unido a proteínas: es farmacológicamente inactivo hasta que se libera. Debido al gran tamaño de las proteínas plasmáticas, no atraviesa con facilidad el endotelio capilar normal ni filtra por el glomérulo renal. Actúa como reservorio intravascular de fármaco. A medida que la fracción libre difunde a tejidos, se metaboliza o elimina, el complejo proteína-fármaco se disocia progresivamente.

Principales proteínas transportadoras

Albúmina

Es la proteína más abundante del plasma humano, sintetizada por el hígado a razón de unos 140 mg/kg/día. Posee la mayor superficie y capacidad de fijación de xenobióticos. Aunque presenta una carga neta negativa a pH fisiológico (7,4), interactúa con cationes y aniones mediante enlaces iónicos, puentes de hidrógeno y fuerzas de van der Waals. Presenta afinidad por fármacos ácidos.

Presenta al menos cuatro sitios de unión para fármacos:

• Sitio I (o tipo warfarina): con afinidad por fármacos ácidos como la warfarina, fenitoína, ácido valproico, furosemida y sulfamidas. Es el sitio donde también se fija con alta afinidad la bilirrubina.
• Sitio II (o tipo diazepam): fija fármacos como las benzodiazepinas (diazepam, lorazepam), ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno.
• Sitio de la digitoxina: sitio específico para la fijación de glucósidos cardíacos como la digitoxina.
• [FALTA]

Alfa-1-glucoproteína ácida

Presente en concentraciones plasmáticas basales mucho menores que la albúmina, aunque sus niveles varían mucho ante ciertas patologías. Tiene afinidad preferente por fármacos básico o catiónico, como lidocaína, propranolol, verapamilo, antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina) y antipsicóticos.

Es un reactante de fase aguda. Sus niveles aumentan en procesos inflamatorios crónicos, traumatismos, neoplasias e infecciones, lo que incrementa la unión de fármacos básicos y disminuye su fracción libre. Conclusión, tendrán menos efecto farmacológico.

Por el contrario, disminuye fisiológicamente en el feto, recién nacido y gestantes.

Lipoproteínas (VLDL, LDL, HDL)

Transportan principalmente sustancias neutras muy liposolubles y bases débiles no ionizables como ciclosporina, amiodarona, anfotericina B y ciertos fármacos lipofílicos.

Globulinas específicas

Transportan ligandos y fármacos endógenos o análogos con afinidad muy alta. Por ejemplo, la globulina fijadora de tiroxina (TBG) para hormonas tiroideas, la globulina transportadora de corticosteroides (transcortina o CBG) para el cortisol y glucocorticoides, y las inmunoglobulinas.

Cinética de unión a proteínas

La unión a proteínas plasmáticas es habitualmente un proceso reversible. El enlace no es covalente, salvo excepciones tóxicas, basándose en interacciones electrostáticas y fuerzas de van der Waals. Esta reversibilidad permite que el fármaco se disocie instantáneamente en el capilar tisular o en el túbulo renal.

La cantidad de fármaco unido depende de la concentración de fármaco libre, de la constante de asociación, del número de sitios de unión y de la concentración molar de la proteína.

Te voy a explicar con un ejemplo la relevancia de este punto. A concentraciones terapéuticas habituales, la concentración molar de albúmina supera ampliamente a la del fármaco, por lo que el porcentaje de fármaco unido se mantiene constante. No obstante, el proceso es saturable: si la concentración de fármaco sigue aumentando, los puntos de fijación del fármaco se agotan. A partir de ese umbral, cualquier incremento adicional de dosis se traduce en un aumento brusco e imprevisto de la fracción libre. Conclusión, será más fácil que aparezcan efectos tóxicos. Importante, esto también puede aparecer en casos de hipoalbuminemia. Si hay menos sitios de unión disponibles, dosis habituales serán más tóxicas.

Competencia por sitios de unión e interacciones

Dado que la unión a proteínas es relativamente inespecífica, dos fármacos con propiedades fisicoquímicas similares pueden competir por el mismo sitio de unión de la macromolécula.

Ejemplos prácticos. El valproato suele desplazar a la fenitoína porque alcanza concentraciones plasmáticas libres muy superiores. Las sulfamidas pueden desplazar a la bilirrubina de su unión a la albúmina en el recién nacido, provocando hiperbilirrubinemia libre y neurotoxicidad (kernícterus).

Pero, ¿qué relevancia clínica tiene esto? Para que la competencia por sitios de unión tenga cierta trascendencia clínica deben cumplirse varios puntos:

• Elevada unión a proteínas plasmáticas: en fármacos con unión del 99%, un descenso al 98% duplica la fracción libre activa (del 1% al 2%).
• Volumen de distribución pequeño: si el volumen de distribución es grande, las moléculas desplazadas difunden rápidamente hacia los tejidos periféricos sin alterar de forma sensible la concentración libre plasmática.
• Margen terapéutico estrecho: donde pequeños incrementos de fracción libre desencadenan efectos adversos o toxicidad inmediata.
• Baja fracción de extracción hepática: la eliminación de estos fármacos depende de la capacidad metabólica del hígado y no del flujo sanguíneo. El peligro surge porque su metabolismo es saturable, como ocurre con la fenitoína o la warfarina. Si la fracción libre de estos fármacos aumenta bruscamente, el hígado ya está trabajando a su máxima capacidad y no puede metabolizar el exceso. De este modo, la concentración libre elevada no puede eliminarse correctamente, disparando el riesgo de toxicidad.

Bibliografía

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